(se utilizar partes do texto, cite a fonte: Portela Câmara, F. Entrada do dengue sorotipo 4 - 2011, in www.popdinâmica.blogspot.com)
Depois de um longo silêncio epidemiológico, o vírus da dengue tipo 4 (Den-4) entrou em seis estados do Brasil, entre eles o Rio de Janeiro, o pólo mais importante de disseminação. Anteriormente, em 1981-1982, este sorotipo apareceu no norte do país, juntamente com o sorotipo 1, em uma epidemia com mais de 10 mil casos. Agora, no verão de 2011, portanto 29 anos depois, o sorotipo 4 finalmente se estabelece. Completamos a hiperendemicidade da dengue, junto com o Sudeste Asiático.
Como a população presentemente não é imune a este sorotipo, a chance de uma grande epidemia no próximo verão é alta, com febre hemorrágica associada (talvez em cerca de 1% da população já imune para os outros sorotipos).
A extrema adaptabilidade e vigor reprodutivo do vetor Aedes, provavelmente um mutante selecionado no continente nos anos 70, encontra na ecologia das megacidades dos países em desenvolvimento, a equação ideal para esta doença. Essas megacidades atuam como pólos disseminadores.
Qual é essa ecologia? Tais cidades têm como característica crescimento urbano desordenado, acúmulo inapropriado de lixo e, como principal fator, a deficiência no fornecimento de água potável encanada para toda população. Como consequência, boa parte da populçação é obrigada a acumular água para uso doméstico em caixas e grandes vasilhames externos, proporcionando os criadores ideais para o mosquito vetor. É uma contingência deste modo de vida citadino, não há que se culpar o população por algo que é estrutural.
Também não adianta culpar o governo, pois a biologia do mosquito Aedes, sua ecologia urbana e genética de população, interagem para ganhar a luta contra os métodos até o momento disponíveis para se combater esta potência biológica. Os mosquitos podem ser comparados a terroristas altamente treinados organizados em rede de células prontas para entrar em atividade. Portanto, estamos em meio á uma guerra assimétrica cujo inimigo é altamente adaptativo e versátil.
Na presente situação, a única arma que pode deter o avanço destes agentes é uma vacina que, infelizmente, não existe ainda.
Por fim, embora a dengue seja uma doença causada por um vírus, ele só se transmite pela picada do mosquito, e toda a dinâmica de sua transmissão é dependente dos hábitos biológicos e reprodutivos desse artrópode. Deste modo, devemos ver a dengue como uma praga de mosquitos e atacá-la como tal.
quinta-feira, 24 de março de 2011
sexta-feira, 25 de fevereiro de 2011
O Tumor Facial do Diabo da Tasmânia (CTVS): uma estranha forma de vida infecciosa
O diabo-da-tasmânia, um mamífero marsupial endêmico da Austrália (ilha da Tasmânia), é portador de uma forma de câncer, denominado de “tumor facial do diabo-da-Tasmânia”, descoberto em 1996, que se manifesta de uma forma muito agressiva e que talvez revele a verdadeira biologia dos tumores malignos. Com efeito, esses tumores espalham-se da face para todo organismo desse animal, ao mesmo tempo suas céliulas têm o poder de infectar indivíduos da mesma espécie, comportando-se tipicamente como agentes infecciosos. Este agente vem exterminando impiedosamente a população destes animais. Tumores semelhantes foram também descobertos em canídeos (cães, lobos, coiotes) desde 1876, conhecido como Sarcoma de Sticker ou CTVS (canine transmissible venereal sarcoma), ou ainda sarcoma infeccioso, que afeta os órgãos genitais e tem transmissão através do coito, mas não é tão agressivo e epidêmico quando o tumor facial do diabo-da-Tasmânia. Trata-se de um tumor histiocítico.
Ora, não é impossível que os tumores cancerosos tenham esta propriedade, mais evidente nos tumores citados que nos demais. Os tumores são uma classe heterogênea de aglomerados celulares de diferentes naturezas e taxas de crescimentos, comportando frequentemente alterações cromossômicas.
O CTVS é hoje tido como um organismo infeccioso de natureza celular, o que é facilmente demonstrado por inoculação experimental. O genoma destas células difere do genoma canino por apenas 200 a 2.500 anos. Em outras palavras, uma mutação tumoral canina levou suas células a e tornarem independentes e a se propagar por via infecciosa. Não há evidência de uma origem viral (ele é de origem clonal). Células tumorais, assim como microorganismos, são linhagens imortais que se propagam indefinidamente por reprodução assexuada.
Quando se analisa o DNA das células CTVS de diferentes regiões geográficas do planeta, verifica-se tratar-se de células originárias de um mesmo ancestral, independente da espécie de canídeo e da sua localização geográfica. Estas células são aneuplóides e compartilha os mesmos marcadores cromossômicos, o que serve para diagnosticar o tumor.
A disseminação do tumor facial no diabo-da-Tasmânia é tão ampla que está dizimando as populações deste animal, tendo já reduzido a 30% (média) o o número desses animais (originalmente 100 mil, hoje aproximadamente 30 mil). Em populações muito densas, o tumor chega a eliminar 100% dos indivíduos em um ano.
Os diabos-da-tasmânia são animais agressivos e brigam ferozmente na época do acasalamento, e como mordem o focinho dos adversários inoculam facilmente o tumor uns nos outros, gerando uma cadeia de transmissão por contato direto.
O motivo do espalhamento rápido deste tumor e sua alta mortalidade observada nestes animais deve-se ao fato de eles terem um sistema imunológico susceptível e uniforme na espécie, devido ao seu alto grau de homozigose. No passado, essa espécie foi quase exterminada e a região foi repovoada por animais geneticamente semelhantes ou idênticos (endogamia), de modo que o tecido estranho não é rejeitado pela população. Entre os cães, onde a heterozigose é alta, muitas variantes rejeitam o implante infeccioso do tumor, reduzindo drasticamente sua expansão e mortalidade pelo mesmo.
Este tipo de biologia nos faz agora repensar nos tumores malignos humanos e buscar evidências de transmissão familiar de certos tipos de neoplasias.
http://www.livescience.com/27804-contagious-devil-tumor-disease.html
http://www.nature.com/news/vaccine-hope-for-tasmanian-devil-tumour-disease-1.12576
Ora, não é impossível que os tumores cancerosos tenham esta propriedade, mais evidente nos tumores citados que nos demais. Os tumores são uma classe heterogênea de aglomerados celulares de diferentes naturezas e taxas de crescimentos, comportando frequentemente alterações cromossômicas.
O CTVS é hoje tido como um organismo infeccioso de natureza celular, o que é facilmente demonstrado por inoculação experimental. O genoma destas células difere do genoma canino por apenas 200 a 2.500 anos. Em outras palavras, uma mutação tumoral canina levou suas células a e tornarem independentes e a se propagar por via infecciosa. Não há evidência de uma origem viral (ele é de origem clonal). Células tumorais, assim como microorganismos, são linhagens imortais que se propagam indefinidamente por reprodução assexuada.
Quando se analisa o DNA das células CTVS de diferentes regiões geográficas do planeta, verifica-se tratar-se de células originárias de um mesmo ancestral, independente da espécie de canídeo e da sua localização geográfica. Estas células são aneuplóides e compartilha os mesmos marcadores cromossômicos, o que serve para diagnosticar o tumor.
A disseminação do tumor facial no diabo-da-Tasmânia é tão ampla que está dizimando as populações deste animal, tendo já reduzido a 30% (média) o o número desses animais (originalmente 100 mil, hoje aproximadamente 30 mil). Em populações muito densas, o tumor chega a eliminar 100% dos indivíduos em um ano.
Os diabos-da-tasmânia são animais agressivos e brigam ferozmente na época do acasalamento, e como mordem o focinho dos adversários inoculam facilmente o tumor uns nos outros, gerando uma cadeia de transmissão por contato direto.
O motivo do espalhamento rápido deste tumor e sua alta mortalidade observada nestes animais deve-se ao fato de eles terem um sistema imunológico susceptível e uniforme na espécie, devido ao seu alto grau de homozigose. No passado, essa espécie foi quase exterminada e a região foi repovoada por animais geneticamente semelhantes ou idênticos (endogamia), de modo que o tecido estranho não é rejeitado pela população. Entre os cães, onde a heterozigose é alta, muitas variantes rejeitam o implante infeccioso do tumor, reduzindo drasticamente sua expansão e mortalidade pelo mesmo.
Este tipo de biologia nos faz agora repensar nos tumores malignos humanos e buscar evidências de transmissão familiar de certos tipos de neoplasias.
http://www.livescience.com/27804-contagious-devil-tumor-disease.html
http://www.nature.com/news/vaccine-hope-for-tasmanian-devil-tumour-disease-1.12576
As Epidemias de Crack e Violência
A grande vantagem de se estudar epidemiologia, e mais ainda a modelagem de propagação de doenças na população, é que ela aborda um processo universal: a propagação de informações.
Classifico as epidemias em tres categorias. Epidemias que se dão seja pela infecção por agentes que se replicam no hospedeiro e passa para outro estabelecendo cadeias de propagação, como os vírus biológicos e os vírus de computador; epidemias por agentes que não se replicam por si mas transformam elementos normais em semelhantes, que eu chamo de "propagação por conversão"; e epidemias por uma alteração de comportamente que pode ser propagável, como é o caso de um boato (fofocas, falsas notícias), uma moda (vírus de mercado), e aqui incluímos as drogas.
A disseminação de um agente epidêmico pode ser dar por causas naturais, intencionais ou acidentais.
No Brasil, além da dengue e de outros agravos preocupantes, temos também duas epidemias graves na terceira categoria da classificação acima: as epidemias do crack e da violência entre os jovens. Dentre outras coisas, a epidemia de violência, a continuar no nível em que está, afetará dentro de poucas décadas a estrutura da população, em relação à sua distribuição etária e fertilidade. Recordemos que esta epidemia em particular, está desequilibrando a proporção de jovens do sexo masculino (>90%) em certos setores da sociedade com um perfil econômico e cultural típicos, que talvez tenham influência significativa neste estado de coisas, assim como o clima e a imunidade da população tem como determinativos das epidemais infecciosas.
Vamos prosseguir neste assunto em breve.
Classifico as epidemias em tres categorias. Epidemias que se dão seja pela infecção por agentes que se replicam no hospedeiro e passa para outro estabelecendo cadeias de propagação, como os vírus biológicos e os vírus de computador; epidemias por agentes que não se replicam por si mas transformam elementos normais em semelhantes, que eu chamo de "propagação por conversão"; e epidemias por uma alteração de comportamente que pode ser propagável, como é o caso de um boato (fofocas, falsas notícias), uma moda (vírus de mercado), e aqui incluímos as drogas.
A disseminação de um agente epidêmico pode ser dar por causas naturais, intencionais ou acidentais.
No Brasil, além da dengue e de outros agravos preocupantes, temos também duas epidemias graves na terceira categoria da classificação acima: as epidemias do crack e da violência entre os jovens. Dentre outras coisas, a epidemia de violência, a continuar no nível em que está, afetará dentro de poucas décadas a estrutura da população, em relação à sua distribuição etária e fertilidade. Recordemos que esta epidemia em particular, está desequilibrando a proporção de jovens do sexo masculino (>90%) em certos setores da sociedade com um perfil econômico e cultural típicos, que talvez tenham influência significativa neste estado de coisas, assim como o clima e a imunidade da população tem como determinativos das epidemais infecciosas.
Vamos prosseguir neste assunto em breve.
quinta-feira, 2 de dezembro de 2010
CFAJ-1: uma estranha forma de vida impacta o paradigma de vida exclusivamente terrestre
Microbiologistas da NASA fizeram uma descoberta impactante no lago Mono, perto do Yosemite National Park, na Califórnia, uma região inóspida rica em arsênico. No fundo deste lago prolifera uma halobactéria (família Halomonadaceae, do grupo das gamma bactérias) codificada como CFAJ-1 que incorpora arsênico no lugar de fósforo no seu DNA, e igualmente substitui o fósforo do equivalente às fosfoproteínas e fosfolipídeos (elemento básico das membranas). Certamente elas podem também usar arsênico no lugar do fósforo nas moléculas de ATP, e esperamos que isto se confirme.
Esta possibilidade já havia sido especulado pelo prof. Paul Davis, da Universidade do Arizona, e agora, a astrobióloga Felisa Wolfe-Simon e colaboradores, fizeram a descoberta histórica de uma forma de vida capaz de substituir o fósforo orgânico por arsênico.
De fato, a CFAJ-1 cresce bem na presença de fósforo, porém quando este elemento é escasso e o arsênico abundante, ela usa este último incorporando-o nas moléculas de DNA e RNA, proteínas e lipídeos das membranas. O arsênico é tóxico para as células justamente por ser incorporado no lugar do fósforo (as células não reconhecem a diferença), porém, como forma compostos muito instáveis em solução aquosa, as biomoléculas que o incorporam se desintegram. Não é o caso da CFAJ-1, que sobrevive com suas biomoléculas arsenicadas.
Em outras palavras, o paradigma de vida construída a partir dos elementos C-H-O-N-S-P revelou-se falho, e isto significa que vida alternativa é possível, o que aumenta o interesse pela pesquisa em formas de vida extraterrestre.
A CFAJ-1 passa a integrar o grupo das bactérias conhecidas como “extremófilas”, formas de vida que vive em ambientes extremos: altíssimas ou baixíssimas temperaturas ou ambiente muito ácido. Estes seres mostram que vida é possível nos ambientes e lugares mais estranhos e inóspitos do universo. A CFAJ-1 nos ensina que há outros Gênesis, mas qualquer que seja todos convergem para uma só coisa: a inevitabilidade da vida.
Esta possibilidade já havia sido especulado pelo prof. Paul Davis, da Universidade do Arizona, e agora, a astrobióloga Felisa Wolfe-Simon e colaboradores, fizeram a descoberta histórica de uma forma de vida capaz de substituir o fósforo orgânico por arsênico.
De fato, a CFAJ-1 cresce bem na presença de fósforo, porém quando este elemento é escasso e o arsênico abundante, ela usa este último incorporando-o nas moléculas de DNA e RNA, proteínas e lipídeos das membranas. O arsênico é tóxico para as células justamente por ser incorporado no lugar do fósforo (as células não reconhecem a diferença), porém, como forma compostos muito instáveis em solução aquosa, as biomoléculas que o incorporam se desintegram. Não é o caso da CFAJ-1, que sobrevive com suas biomoléculas arsenicadas.
Em outras palavras, o paradigma de vida construída a partir dos elementos C-H-O-N-S-P revelou-se falho, e isto significa que vida alternativa é possível, o que aumenta o interesse pela pesquisa em formas de vida extraterrestre.
A CFAJ-1 passa a integrar o grupo das bactérias conhecidas como “extremófilas”, formas de vida que vive em ambientes extremos: altíssimas ou baixíssimas temperaturas ou ambiente muito ácido. Estes seres mostram que vida é possível nos ambientes e lugares mais estranhos e inóspitos do universo. A CFAJ-1 nos ensina que há outros Gênesis, mas qualquer que seja todos convergem para uma só coisa: a inevitabilidade da vida.
sexta-feira, 2 de julho de 2010
Características da influenza H1N1 em pacientes hospitalizados em 2009
Jain et al (2009) registraram as características clinicas de pacientes com influenza H1N1 hospitalizados pelo menos 24 horas após o início dos sintomas, nos EUA. O estudo incluiu dados demográficos, história de vacinação, condição médica subjacente, sinais e sintomas, testes laboratoriais, radiografias e tratamento, comparando-se pacients que deram entrada em UTIs ou morreram, e pacientes que não precisaram de terapia intensiva. 13.217 casos de influenza A H1N1 (pandêmica) foram notificados ao CDC no periodo, dos quais 1.082 foram hospitalizados. Destes, 272 pacientes (casos iniciais) foram incluídos no citado estudo. A mediana das idades dos pacientes estudados foi de 21 anos (faixa de 21 dias a 86 anos). Febre e tosse foram os sintomas predominantes, seguidos de diarréia ou vômito (42% das crianças e 37% dos adultos). Aproximadamente ¾ dos pacientes hospitalizados apresentavam uma condição médica subjacente, sendo asma a mais comum em crianças e adultos. 20% das crianças e 9% dos adultos apresentavam transtornos neurocognitivos, neuromusculares ou convulsões. 18 dos pacientes eram grávidas, 4 tinham asma e 2, diabetes. 29% e 30% das crianças eram obesos, com 26 adultos sendo morbidamente obesos. 40% dos pacientes apresentaram pneumonia (R-X).
Dos 268 pacientes, 200 (75%) receberam terapia antiviral que incluiu um inibidor de neuraminidase. A mediana do tempo de início desta terapia foi de 3 dia a partir do início dos sintomas (faixa de 0–29 dias). 79% dos pacientes receberam antibióticos. De 272 pacientes, 67 (25%) foram admitidos em UTIs e 19 (7%) morreram. Destes 67 pacientes, (mediana das idades, 29 anos), 45 tinham uma condição médica subjacente, 42 necessitaram de ventilação mecânica, 24 tinham síndrome de estresse agudo respiratório, e 21 tinham sepsis. Dos 19 pacientes que morreram (mediana das idades, 26 anos; mediana do início da doença ao óbito, 15 dias), 13 tinham condição médica subjacente, tais como doença neurológica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou gravidez. A mediana do tempo de início da terapia antiviral nestes pacientes foi de 8 dias. Todos os pacientes que receberam terapia antiviral nas primeiras 48 horas sobreviveram. Em um modelo multivariado, a única variável associada a um melhor resultado foi a adoção da terapia antiviral nas primeiras 48 horas.
É importante ressaltar que quase metade dos pacientes tinha <18 anos de idade, sendo apenas 5% ≥65 anos. A administração precoce de agentes antivirais foi importante para melhorar os resultados.
Referência:
Jain S et al: Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April–June 2009. N Engl J Med 361:1935, 2009.
Dos 268 pacientes, 200 (75%) receberam terapia antiviral que incluiu um inibidor de neuraminidase. A mediana do tempo de início desta terapia foi de 3 dia a partir do início dos sintomas (faixa de 0–29 dias). 79% dos pacientes receberam antibióticos. De 272 pacientes, 67 (25%) foram admitidos em UTIs e 19 (7%) morreram. Destes 67 pacientes, (mediana das idades, 29 anos), 45 tinham uma condição médica subjacente, 42 necessitaram de ventilação mecânica, 24 tinham síndrome de estresse agudo respiratório, e 21 tinham sepsis. Dos 19 pacientes que morreram (mediana das idades, 26 anos; mediana do início da doença ao óbito, 15 dias), 13 tinham condição médica subjacente, tais como doença neurológica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou gravidez. A mediana do tempo de início da terapia antiviral nestes pacientes foi de 8 dias. Todos os pacientes que receberam terapia antiviral nas primeiras 48 horas sobreviveram. Em um modelo multivariado, a única variável associada a um melhor resultado foi a adoção da terapia antiviral nas primeiras 48 horas.
É importante ressaltar que quase metade dos pacientes tinha <18 anos de idade, sendo apenas 5% ≥65 anos. A administração precoce de agentes antivirais foi importante para melhorar os resultados.
Referência:
Jain S et al: Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April–June 2009. N Engl J Med 361:1935, 2009.
segunda-feira, 15 de março de 2010
Vírus Emergentes. I - Imprevisibilidade e caos
(se utilizar partes do texto, cite a fonte: Portela Câmara, F. Vírus Emergentes. I - Imprevisibilidade e caos, in www.popdinâmica.blogspot.com)
A propagação de uma infecção segue a lei de ação das massas. Quanto maior a concentração de indivíduos susceptíveis expostos a indivíduos infecciosos, maior é a taxa de infecção e mais rapidamente a epidemia se propaga. Definimos um num erro básico de reprodução da infecção, Ro, como o número de infecções secundárias produzidas por um indivíduo infectado durante seu período de transmissibilidade da infecção, dentro de uma categoria particular de risco onde todos os outros indivíduos são susceptíveis. Este parâmetro é avaliado quando a epidemia tem início. Ro é função dos seguintes parâmetros:
Ro = bcD
Onde b é a probabilidade de um infeccioso transmitir a infecção para um susceptível durante um contato; c é o número médio de susceptíveis contactados (expostos) durante o período médio (D) da fase contagiosa do infectado.
Se Ro > 1, o número de infectados crescerá exponencialmente, gerando-se cadeias de infecção, e assim teremos uma epidemia; se Ro < 1, a epidemia não se auto-sustenta e tende a desaparecer (as cadeias de infecção não se propagam); e se Ro = 1, o patógeno persiste endemicamente na população.
Em outras palavras, Ro > 1 é o fator que permite o vírus invadir uma população. May (1996) também o define como uma propriedade Darwiniana do patógeno.
Fenômenos limiar e imprevisibilidade
O conceito convencional de limiar epidemiológico está baseado na idéia de que a população em estudo está em equilíbrio (steady-state), mantendo-se mais ou menos fixa ou variando tão lentamente que podemos considerá-la constante quando examinamos fenômenos em escala de tempo bem menor, como é o caso de uma epidemia que pode durar apenas poucos meses na vida de uma comunidade. Este é o raciocínio comumente utilizado em ecologia de populações e tem por fundamento paradigmático o crescimento logístico. Dentro deste raciocínio, a fração de susceptíveis é previsível e mais ou menos fixa, e os princípios epidemiológicos seriam determinísticos.
Populações, contudo, não têm o equilíbrio como regra, e podem eventualmente exibir comportamento oscilatório ou mesmo caótico. Para melhor compreender isto, vamos considerar, para efeito didático, uma população de insetos com gerações não superpostas, sendo L a taxa de reprodução por geração. A lei de crescimento desta população é dada pela conhecida equação logística:
Nt+1 = LNt (1 – Nt)
Vamos considerar que um vírus se espalha nesta população e que parte dela morre no estágio de desenvolvimento anterior à idade de reprodução (May, 1985). A dinâmica desta infecção letal será dada pela equação discreta:
Nt+1 = LNt [1 – I(Nt)]
Sendo I(Nt) a fração de indivíduos infectados removidos da geração LNt. A relação 1 – I(Nt) é uma forma do Teorema do Limiar (Kermack e McKendrick, 1929) cuja expressão é:
(1 – I) = exp(-INt/N)
Tal que
[1 – I(Nt)] ~ [1 – I] = exp(-INt/N)
logo,
Nt+1 = LNt exp(-INt/N)
A iteração desta equação revela uma dinâmica não-linear típica que, segundo a faixa de valores assumidos pelo parâmetro de controle (L), manifestará comportamentos diversos: estados de equilíbrio estacionário (steady-steady), oscilações variadas, ou caos (dinâmica instável com sensibilidade a valores iniciais). Os surtos imprevisíveis e violentos de viroses infantis agudas (ex.: sarampo) que ocorriam antes da vacinação coletiva, entre os períodos inter-epidêmicos, mostram uma dinâmica sugestiva de caos (May, 1996). Ora, isto nos chama a atenção para uma possível dinâmica caótica em epidemias por vírus emergentes, como sugerem a imprevisibilidade de seu surgimento e as típicas oscilações irregulares exibidas durante o seu curso.
O comportamento não-linear das epidemias questiona o conceito de limiar epidemiológico. A teoria do caos ensina que populações podem exibir dinâmicas diferentes quando um de seus parâmetros é alterado, p. ex., se o comportamento reprodutivo muda, se um determinado comportamento social passa a ser adotado pelo grupo, convivência com outros rebanhos, povoamento de novos ambientes, aquisição de novos costumes sexuais ou alimentares, etc. Tais considerações devem ser levadas em conta, senão estaremos fadados a repetir o velho jargão de responsabilizar as infecções emergentes ou re-emergentes a “alterações ecológicas”, “invasão de nichos ecológicos”, “miséria do terceiro mundo”, etc. (May, 1996), que são nada mais que expressões vagas e inúteis.
A propagação de uma infecção segue a lei de ação das massas. Quanto maior a concentração de indivíduos susceptíveis expostos a indivíduos infecciosos, maior é a taxa de infecção e mais rapidamente a epidemia se propaga. Definimos um num erro básico de reprodução da infecção, Ro, como o número de infecções secundárias produzidas por um indivíduo infectado durante seu período de transmissibilidade da infecção, dentro de uma categoria particular de risco onde todos os outros indivíduos são susceptíveis. Este parâmetro é avaliado quando a epidemia tem início. Ro é função dos seguintes parâmetros:
Ro = bcD
Onde b é a probabilidade de um infeccioso transmitir a infecção para um susceptível durante um contato; c é o número médio de susceptíveis contactados (expostos) durante o período médio (D) da fase contagiosa do infectado.
Se Ro > 1, o número de infectados crescerá exponencialmente, gerando-se cadeias de infecção, e assim teremos uma epidemia; se Ro < 1, a epidemia não se auto-sustenta e tende a desaparecer (as cadeias de infecção não se propagam); e se Ro = 1, o patógeno persiste endemicamente na população.
Em outras palavras, Ro > 1 é o fator que permite o vírus invadir uma população. May (1996) também o define como uma propriedade Darwiniana do patógeno.
Fenômenos limiar e imprevisibilidade
O conceito convencional de limiar epidemiológico está baseado na idéia de que a população em estudo está em equilíbrio (steady-state), mantendo-se mais ou menos fixa ou variando tão lentamente que podemos considerá-la constante quando examinamos fenômenos em escala de tempo bem menor, como é o caso de uma epidemia que pode durar apenas poucos meses na vida de uma comunidade. Este é o raciocínio comumente utilizado em ecologia de populações e tem por fundamento paradigmático o crescimento logístico. Dentro deste raciocínio, a fração de susceptíveis é previsível e mais ou menos fixa, e os princípios epidemiológicos seriam determinísticos.
Populações, contudo, não têm o equilíbrio como regra, e podem eventualmente exibir comportamento oscilatório ou mesmo caótico. Para melhor compreender isto, vamos considerar, para efeito didático, uma população de insetos com gerações não superpostas, sendo L a taxa de reprodução por geração. A lei de crescimento desta população é dada pela conhecida equação logística:
Nt+1 = LNt (1 – Nt)
Vamos considerar que um vírus se espalha nesta população e que parte dela morre no estágio de desenvolvimento anterior à idade de reprodução (May, 1985). A dinâmica desta infecção letal será dada pela equação discreta:
Nt+1 = LNt [1 – I(Nt)]
Sendo I(Nt) a fração de indivíduos infectados removidos da geração LNt. A relação 1 – I(Nt) é uma forma do Teorema do Limiar (Kermack e McKendrick, 1929) cuja expressão é:
(1 – I) = exp(-INt/N)
Tal que
[1 – I(Nt)] ~ [1 – I] = exp(-INt/N)
logo,
Nt+1 = LNt exp(-INt/N)
A iteração desta equação revela uma dinâmica não-linear típica que, segundo a faixa de valores assumidos pelo parâmetro de controle (L), manifestará comportamentos diversos: estados de equilíbrio estacionário (steady-steady), oscilações variadas, ou caos (dinâmica instável com sensibilidade a valores iniciais). Os surtos imprevisíveis e violentos de viroses infantis agudas (ex.: sarampo) que ocorriam antes da vacinação coletiva, entre os períodos inter-epidêmicos, mostram uma dinâmica sugestiva de caos (May, 1996). Ora, isto nos chama a atenção para uma possível dinâmica caótica em epidemias por vírus emergentes, como sugerem a imprevisibilidade de seu surgimento e as típicas oscilações irregulares exibidas durante o seu curso.
O comportamento não-linear das epidemias questiona o conceito de limiar epidemiológico. A teoria do caos ensina que populações podem exibir dinâmicas diferentes quando um de seus parâmetros é alterado, p. ex., se o comportamento reprodutivo muda, se um determinado comportamento social passa a ser adotado pelo grupo, convivência com outros rebanhos, povoamento de novos ambientes, aquisição de novos costumes sexuais ou alimentares, etc. Tais considerações devem ser levadas em conta, senão estaremos fadados a repetir o velho jargão de responsabilizar as infecções emergentes ou re-emergentes a “alterações ecológicas”, “invasão de nichos ecológicos”, “miséria do terceiro mundo”, etc. (May, 1996), que são nada mais que expressões vagas e inúteis.
quinta-feira, 11 de março de 2010
Dinâmica Evolucionária dos Vírus. II - Evolução da Quase-Espécie
(se utilizar partes do texto, cite a fonte: Portela Câmara, F. Dinâmica Evolucionária dos Vírus. II - Evolução da Quase-Espécie, in www.popdinâmica.blogspot.com)
O grande problema com a teoria da evolução é que ela requer um diligente e bem orientado estudo para se compreender seus mecanismos, interpretar as evidencias e compreender os seus meandros e complexidade. Por exemplo, a maioria dos que estudam evolução ainda consideram que seu impulsionador é apenas a seleção natural, e que esta atua na seleção das variedades mais aptas. Sabemos hoje que a seleção natural não é a única força em ação na evolução e que nem sempre os mais aptos são selecionados.
A evolução é definida em função da variação na freqüência de genes na população de uma espécie ao longo do tempo. Isto acrescenta um fato essencial: a seleção freqüência-dependente, ou seja, a aptidão (fitness) de um gene depene da freqüência com ele está ocorrendo na população.
Em relação aos vírus os mecanismos básicos da evolução podem ser surpreendidos com notável simplicidade. Durante a replicação do DNA o RNA podem ocorrer erros ou mutações que podem se manifestar no fenótipo do individuo. Estas mutações podem ser puntiformes (substituição de um nucleotídeo), por inserção, por elisão (deleção) ou por recombinação. Destas, as mutações puntiformes são as mais simples de se seguir e compreender mais facilmente. Considera-se que a taxa, U, de mutações puntiformes seja a mesma em qualquer posição do genoma e sua ocorrência independente umas das outras, isto é, a ocorrência de uma mutação não influencia o aparecimento de outra.
Para o HIV, U = ~ 3 x 10-5 em um genoma de tamanho, L = 104 bases nucleotídicas. A probabilidade deste genoma se replicar sem haver mutação é (1 – U)L = 0,74, e a probabilidade que uma mutação específica (ex., resistência a um antiviral ou escape imune) é dada por U(1-U)L-1 = 2,2 10-5. Se 109 células recentemente infectadas são produzidas a cada dia, então qualquer mutante com uma única mutação por genoma aumentará 22.000 vezes a cada dia. Este número nos mostra o enorme potencial do HIV escapar de pressões eletivas criadas para controlá-lo. Isto é válido para os demais vírus e microorganismos.
Os vírus, especialmente os RNA vírus, sofrem mutações a cada ciclo replicativo e deste modo suas sequências descendentes não são idênticas, mas uma distribuição de erros (mutações puntiformes) que garante uma proporção de infecciosos cm virulência em diferentes graus. Deste modo, os genomas infecciosos e virulência são constantemente selecionados a cada ciclo infeccioso. Este genoma é, na verdade, uma espécie de nuvem de variantes mínimas que caracteriza o vírus que, por tal razão, deve ser considerado uma quase-espécie.
Representamos as variantes genômicas de um vírus em uma dimensão, sendo o grau de aptidão de cada variante representado pela altura de uma vertical. O aspecto desta representação é o de uma paisagem com montanhas e vales. Os picos mais altos representam as melhores aptidões. A quase-espécie “detecta” gradientes de altura na paisagem e tenta escalar as montanhas para alcançar os picos. Nesta paisagem evolutiva as quase-espécies estão sempre escalando as montanhas em espaços de alta dimensão; quanto mais alto, maior a aptidão, então evolução aqui significa “ir para cima”.
Para escalar os picos mais altos e permanecer lá é preciso que a taxa de mutação, U, não exceda um valor crítico, Uc, chamado limiar de erro catastrófico, do contrário a aptidão não mais se fixará (catástrofe de erros). Taxas pequenas de mutação garantem que o genoma permanece no pico com uma estreita distribuição em torno dele; se a taxa é zero, a aptidão será máxima ocupando apenas um pico.
Nem toda paisagem adaptativa tem limiar de erro. Picos estreitos de altura finita têm sempre um limiar de erro, o que garante sua altura e estreiteza; se o pico é muito largo tal que muitas sequências no espaço sequencial estejam nas ladeiras do pico, então não há necessidade de limiar de erro.
É fácil determinar o limar de erro catastrófico, Uc, uma vez que ele é igual ao inverso do tamanho, L, do genoma, Uc = 1/L. Deste modo, a taxa máxima de mutação que ainda é compatível com a aptidão tem de ser menor que o inverso do tamanho do genoma.
A sequência mais adaptada da quase-espécie é a “sequência mestre” ou tipo selvagem, enquanto as demais são as “mutantes”. A aptidão é traduzida no maior coeficiente de reprodução possível, ou seja, na taxa de replicação viral. Isto é dado na equação do replicador:
dxi/dt = ∑xjfjQji – φxi
Onde dxi/dt é a taxa instantânea de replicação da quase-espécie (sequências i), xj a freqüência da sequência j, fj a função de adaptação de j, Qji a taxa de mutação j i, e φxi é a adaptação média da quase-espécie.
Seleção da quase-espécie
Considere as paisagens adaptativas da figura abaixo, com um pico alto e estreito, e outro menor e mais largo. Se U é muito pequena o equilíbrio da quase-espécie estará centrado no pico alto, prevalecendo a sequência mestre; quando ela aumenta (U’) haverá uma transição para o pico mais baixo, prevalecendo as sequências mutantes vizinhas. Além do limite crítico de erro (Uc ou 1/L) nenhum pico pode ser mantido. A figura abaixo ilustra esta dinâmica.
A conclusão do que foi exposto é simples: a seleção nem sempre favorece ao mais adaptado. Para qualquer taxa de mutação a seleção escolhe a distribuição de equilíbrio da quase-espécie com aptidão média máxima. Assim, a seleção do mais apto é substituída pela seleção da quase-espécie.
O grande problema com a teoria da evolução é que ela requer um diligente e bem orientado estudo para se compreender seus mecanismos, interpretar as evidencias e compreender os seus meandros e complexidade. Por exemplo, a maioria dos que estudam evolução ainda consideram que seu impulsionador é apenas a seleção natural, e que esta atua na seleção das variedades mais aptas. Sabemos hoje que a seleção natural não é a única força em ação na evolução e que nem sempre os mais aptos são selecionados.
A evolução é definida em função da variação na freqüência de genes na população de uma espécie ao longo do tempo. Isto acrescenta um fato essencial: a seleção freqüência-dependente, ou seja, a aptidão (fitness) de um gene depene da freqüência com ele está ocorrendo na população.
Em relação aos vírus os mecanismos básicos da evolução podem ser surpreendidos com notável simplicidade. Durante a replicação do DNA o RNA podem ocorrer erros ou mutações que podem se manifestar no fenótipo do individuo. Estas mutações podem ser puntiformes (substituição de um nucleotídeo), por inserção, por elisão (deleção) ou por recombinação. Destas, as mutações puntiformes são as mais simples de se seguir e compreender mais facilmente. Considera-se que a taxa, U, de mutações puntiformes seja a mesma em qualquer posição do genoma e sua ocorrência independente umas das outras, isto é, a ocorrência de uma mutação não influencia o aparecimento de outra.
Para o HIV, U = ~ 3 x 10-5 em um genoma de tamanho, L = 104 bases nucleotídicas. A probabilidade deste genoma se replicar sem haver mutação é (1 – U)L = 0,74, e a probabilidade que uma mutação específica (ex., resistência a um antiviral ou escape imune) é dada por U(1-U)L-1 = 2,2 10-5. Se 109 células recentemente infectadas são produzidas a cada dia, então qualquer mutante com uma única mutação por genoma aumentará 22.000 vezes a cada dia. Este número nos mostra o enorme potencial do HIV escapar de pressões eletivas criadas para controlá-lo. Isto é válido para os demais vírus e microorganismos.
Os vírus, especialmente os RNA vírus, sofrem mutações a cada ciclo replicativo e deste modo suas sequências descendentes não são idênticas, mas uma distribuição de erros (mutações puntiformes) que garante uma proporção de infecciosos cm virulência em diferentes graus. Deste modo, os genomas infecciosos e virulência são constantemente selecionados a cada ciclo infeccioso. Este genoma é, na verdade, uma espécie de nuvem de variantes mínimas que caracteriza o vírus que, por tal razão, deve ser considerado uma quase-espécie.
Representamos as variantes genômicas de um vírus em uma dimensão, sendo o grau de aptidão de cada variante representado pela altura de uma vertical. O aspecto desta representação é o de uma paisagem com montanhas e vales. Os picos mais altos representam as melhores aptidões. A quase-espécie “detecta” gradientes de altura na paisagem e tenta escalar as montanhas para alcançar os picos. Nesta paisagem evolutiva as quase-espécies estão sempre escalando as montanhas em espaços de alta dimensão; quanto mais alto, maior a aptidão, então evolução aqui significa “ir para cima”.
Para escalar os picos mais altos e permanecer lá é preciso que a taxa de mutação, U, não exceda um valor crítico, Uc, chamado limiar de erro catastrófico, do contrário a aptidão não mais se fixará (catástrofe de erros). Taxas pequenas de mutação garantem que o genoma permanece no pico com uma estreita distribuição em torno dele; se a taxa é zero, a aptidão será máxima ocupando apenas um pico.
Nem toda paisagem adaptativa tem limiar de erro. Picos estreitos de altura finita têm sempre um limiar de erro, o que garante sua altura e estreiteza; se o pico é muito largo tal que muitas sequências no espaço sequencial estejam nas ladeiras do pico, então não há necessidade de limiar de erro.
É fácil determinar o limar de erro catastrófico, Uc, uma vez que ele é igual ao inverso do tamanho, L, do genoma, Uc = 1/L. Deste modo, a taxa máxima de mutação que ainda é compatível com a aptidão tem de ser menor que o inverso do tamanho do genoma.
A sequência mais adaptada da quase-espécie é a “sequência mestre” ou tipo selvagem, enquanto as demais são as “mutantes”. A aptidão é traduzida no maior coeficiente de reprodução possível, ou seja, na taxa de replicação viral. Isto é dado na equação do replicador:
dxi/dt = ∑xjfjQji – φxi
Onde dxi/dt é a taxa instantânea de replicação da quase-espécie (sequências i), xj a freqüência da sequência j, fj a função de adaptação de j, Qji a taxa de mutação j i, e φxi é a adaptação média da quase-espécie.
Seleção da quase-espécie
Considere as paisagens adaptativas da figura abaixo, com um pico alto e estreito, e outro menor e mais largo. Se U é muito pequena o equilíbrio da quase-espécie estará centrado no pico alto, prevalecendo a sequência mestre; quando ela aumenta (U’) haverá uma transição para o pico mais baixo, prevalecendo as sequências mutantes vizinhas. Além do limite crítico de erro (Uc ou 1/L) nenhum pico pode ser mantido. A figura abaixo ilustra esta dinâmica.
A conclusão do que foi exposto é simples: a seleção nem sempre favorece ao mais adaptado. Para qualquer taxa de mutação a seleção escolhe a distribuição de equilíbrio da quase-espécie com aptidão média máxima. Assim, a seleção do mais apto é substituída pela seleção da quase-espécie.
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