Nova toxina botulínica

Uma nova forma de toxina botulínica foi recentemente descoberta a partir de isolamento nas fezes de uma criança com sintomas de botulismo. Essa neurotoxina mostrou-se mais potente que as conhecidas e não foi neutralizada pelos soros antibotulínicos conhecidos.  

A toxina botulínica, produzida pela bactéria Clostridium botulinum, normalmente encontrada no solo, é extremamente potente e efetiva. Basta apenas um bilionésimo de grama injetado no indivíduo, ou a inalação de 13 bilionésimos de grama para matar uma pessoa adulta. A toxina bloqueia a liberação do neurotransmissor acetilcolina nas placas mioneurais provocando paralisia muscular, que eventualmente leva o indivíduo à morte, particularmente pela paralisia dos músculos respiratórios. O indivíduo pode ser acidentalmente infectado ao ingerir alimentos contaminados pela bactéria.

As vítimas são tratadas com anticorpos monoclonais produzidos artificialmente para cada tipo de toxina botulínica (nomeados de A a G), porém a nova toxina não pertence a nenhum desses grupo, e integra agora um novo grupo, o H.

Embora a sequência do gene que codifica essa neurotoxina tenha sido realizada, o The Journal of Infeccious Diseases decidiu publicar o trabalho sem a divulgação desta sequência. Isso deve-se à política americana de censurar publicações científicas cujos resultados sejam potencialmente perigosos para uso bioterroristas. Segundo o editor da revista, o sequência não foi divulgada porque “não existe ainda uma antitoxina capaz de neutralizar a nova toxina de C. botulinum”. De fato, os autores foram pressionados por agências governamentais americanas para não divulgar detalhes da pesquisa. A idéia de um bioterrorista contaminando uma fonte de alimentos – p. ex., um lote de leite envasado – é um pesadelo ou uma paranóia que assombra os especialistas em biossegurança do governo norteamericano.

Foi também dito que a sequência do DNA codificador da toxina será divulgado tão logo o antisoro seja produzido, e somente então ela será adicionada GenBank, uma base de dados público. O trabalho de Jason R. Barashand e Stephen S. Amon pode ser lido em:

Journal of Infectious Diseases, DOI: 10.1093/infdis/jit528

A nova gripe aviária A H7N9: agora uma questão de tempo.

Os leitores deste blog sabem que vínhamos prevendo que a próxima pandemia seria possivelmente de origem aviária. Fizemos isso baseado na persistência do vírus A H5N1 em epidemias aviárias emergindo em 2003. Entretanto, a alta letalidade para aves e, incidentalmente para o homem em contato próximo e habitual com aves infectadas, associada à uma ineficiente transmissibilidade para humanos, inviabilizavam por ora uma pandemia. De fato, assumi que um evento explosivo deste vírus só aconteceria se mutações aumentando a eficiência de transmissão entre humanos e ao mesmo tempo reduzindo a mortalidade para algo próximo de 3%, concorressem para a seleção de uma nova variante da influenza.

Entretanto, fazer previsões sobre vírus é sempre temerário dado que esses eventos são governados pela incerteza e acaso. Mas agora surgiu inesperadamente a linhagem aviaria A H7N9 que já infectou 120 pessoas na China e matou 30 delas no momento em que escrevo essas linhas. Um caso foi registrado em Taiwan, um homem que retornara de uma viagem à China. Não se sabe ainda aonde surgiu essa nova linhagem, mas é certo que emergiu da associação entre patos e frangos domesticados e aves migratórias, uma combinação epidemiológica eficiente. Contudo, em março deste ano, milhares de porcos e aves mortos foram subitamente vistos flutuando em rios na China, dando o alerta para a atividade de um possível vírus da influenza.

Observa-se que o típico ciclo de transmissão da influenza A pandêmica parece tender a se consolidar: emergência de uma combinação genética em aves com antigenic shit dos antígenos H e N, então a transmissão para outras aves domésticas, e daí para porcos, havendo uma primeira adaptação, e de ambos para o homem.

Veja o artigo de YuChen et al (2013) no The Lancet.

Secretário do Ministério da Saúde considerou erro no combate à gripe suína em 2009

O secretário de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde, Jarbas Barbosa, admitiu que o Brasil errou na política de combate à gripe suína, noticiou o jornal O Estado de São Paulo em sua edição de 04/09/2012. Nós já havíamos alertado o ministro em nosso blog há um tempo atrás sobre essa questão, onde defendemos a liberação do Tamiflu para reduzir a mortalidade. Segundo o jornal, o ministro teria declarado: "Em vez de usarmos uma estratégia que já se mostrava eficaz (o uso do antiviral oseltamivir), ficamos discutindo quem vacinar, se vamos vacinar jovens ou não. A gente não aprendeu com os ensinamentos de 2009", afirmou, referindo-se ao ano da pandemia. Ele considerou que a excessiva importância dada à vacinação foi "debate enviesado" Comparando com o Chile, cujos invernos são muito frios, e que liberou o oseltamivir, a taxa de mortalidade ficou em 0,8 por 100 mil habitantes, enquanto no Brasil, onde o antiviral foi d uso restrito, a taxa de mortalidade foi de 3,2 por 100 mil habitantes, disse o secretário na reportagem. “O Chile perdeu uma grávida; o Brasil, 200", afirmou ainda. Uma revisão feita pelo Ministério da Saúde nos prontuários das pessoas que morreram em decorrência da gripe suína em Santa Catarina e no Rio Grande do Sul mostrou que a grande maioria das vítimas "ou não teve acesso ou teve acesso atrasado" ao antiviral oseltamivir, disse o secretário. O Ministério da Saúde recomenda agora que não se espere pelo resultado de exame que aponta a existência ou não do vírus H1N1 para iniciar o tratamento. Qualquer paciente com síndrome gripal - tosse ou dor de garganta, com febre de 38°C – deve ter acesso ao remédio. O secretário Jarbas Barbosa declarou que "o ministério distribuiu 1 milhão de tratamentos, 10 milhões de cápsulas. E orientou a descentralizar a medicação em postos, UPAs (Unidades de Pronto-Atendimento), nas secretarias municipais. Se o paciente tiver receita médica, mesmo que da rede privada, o remédio tem de ser entregue", afirmou Barbosa.

Ainda na mesma reportagem o coordenador de Programas e Projetos da Fundação Oswaldo Cruz, em Brasília, José Cerbino, disse que o acesso ao oseltamivir "é fundamental". Ele defendeu a tese Pandemia de Influenza no Brasil: Epidemiologia, Tratamento e Prevenção da Influenza A, no Programa de Pós-Graduação em Epidemiologia em Saúde Pública da Escola Nacional de Saúde Pública (Ensp/Fiocruz). Em sua pesquisa, identificou a eficácia do oseltamivir no tratamento da gripe suína. "Nos pacientes internados no Rio, o medicamento reduziu em até 60% as mortes, mesmo quando utilizado até o quarto dia. A gente tinha dúvida de quanto tempo depois do início dos sintomas o oseltamivir se mostrava eficaz. A recomendação era de até 48 horas. Na pandemia, esse período foi alargado e o remédio foi iniciado até quatro dias depois do início dos sintomas, com eficácia”.

Renovamos aqui a nossa opinião anteriormente enfatizada e que também agora é a do secretário de vigilância em saúde: o Tamiflu deve ser vendido também nas farmácias, pois a saúde é um direito do cidadão e não deve ser limitada por decisões autoritárias, do contrário, a resposta será uma elevação das taxas de mortalidade, como bem observou o secretário na sua avaliação da gripe suína de 2009.   

O médico é quem deve decidir, e o paciente deve ter ampla liberdade de buscar o seu tratamento aonde ele quiser. Nos países como Japão. EUA e na Europa, o Tamiflu é acessível à população e a mortalidade foi mínima.

Referências: 

O Estadão

http://www.estadao.com.br/noticias/vidae,secretario-do-ministerio-da-saude-admite-erro-no-combate-a-gripe-suina,925309,0.htm

Gazeta do Povo

http://www.gazetadopovo.com.br/vidaecidadania/conteudo.phtml?id=1293670&tit=Governo-admite-erro-no-combate-a-gripe

Jornal do Comércio

http://jcrs.uol.com.br/site/noticia.php?codn=102857

UOL Notícias

http://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/estado/2012/09/04/ministerio-admite-ter-errado-no-combate-a-gripe-suina.htm

Infecções.com

http://www.infeccoes.com/especialistas-criticam-postura-ministerio-saude-relacao-combate-gripe-g485351047?language=pt

A saga do H5N1 continua

Tenho dito reiteradas vezes que o que impede a pandemia pelo vírus H5N1 é a sua alta mortalidade para humanos. Vírus com essa capacidade tem pouco poder de espalhamento, uma vez que não permite ao hospedeiro mobilidade suficiente para espalhar o contágio. Da mesma forma, se o patógeno é ineficiente em se transmitir de um hospedeiro a outro em cadeia, isto também dificulta o seu espalhamento epidêmico. Deste modo, o H5N1 deve modificar seu equipamento genético para se tornar uma eficiente linhagem pandêmica.

O que impressiona nesse vírus é a sua agressividade e altíssima mortalidade. Se algumas mutações atenuar este fator e aumentar a transmissibilidade teremos a maior catástrofe biológica da humanidade. Entretanto, tudo é especulação, pois, isto pode acontecer ou o vírus desaparecer unicamente por flutuações estocásticas, uma vez que não atingiu limiar suficiente para manter-se em transmissão sustentada mesmo que localmente. Por enquanto é um exercício de imaginação ou, se quiserem, mais uma “teoria da conspiração”.
Agora chega a noticia de que recentemente cientistas do Erasmus Medical Centre (Rotterdam, Holanda) conseguiram produzir uma cepa de H5N1 que se espalhou em mamíferos mantidos em laboratório, semelhante à uma gripe sazonal, disse o um dos pesquisadores, Ron Fouchier, em um recente simpósio em Malta. Eles conseguiram essa façanha produzindo cinco mutações em dois genes do vírus, provando que bastam poucas mutações para o temido H5N1 se torne pandêmico.

O H5N1 é um influenzavírus que só infecta aves, sendo o homem hospedeiro acidental adquirindo a infecção por exposição ocupacional. Desde que este vírus começou a se espalhar na Eurásia a partir de 2004, 565 pessoas foram infectadas e 331 morreram (aprox. 60%). Ao contrário do pensamento convencional, o experimento citado mostra que o H5N1 pode evoluir diretamente de aves para uma linhagem pandêmica em humanos, não sendo necessário cumprir um “estágio” em um mamífero (porcos, cavalos) antes desta etapa. Isto foi inferido do fato de os pesquisadores terem adaptado o vírus diretamente para furões.

Entretanto, um experimento controlado desta natureza e neste hospedeiro animal, tradicionalmente usado em pesquisa com gripe, não nos permite inferir com razoável certeza se este modelo é aplicável à ecologia humana.

Genes, evolução e formas pandêmicas de Influenza vírus

(se utilizar partes do texto, cite a fonte: Portela Câmara, F. Genes, evolução e formas pandêmicas de Influenza vírus, in www.popdinâmica.blogspot.com)

O vírus da influenza não é uma entidade, mas um consórcio de oito genes RNA cujas variantes se distribuem em complexos infecciosos transientes que circulam em aves selvagens. Essas aves que migram para os diversos pontos da terra em seu determinismo biológico reprodutivo formam uma genosfera onde estes complexos de oito genes se permutam constantemente e se mantém a despeito de mutações, selecionadas no modo sinônimo, de modo a preservar as sequências de aminoácidos apesar da variabilidade genômica.

Estes vírus infectam o intestino das aves e as diferentes variantes permutam seus genes promiscuamente, surgindo daí novas variantes que poderão ou não adaptar-se a mamíferos e daí saltar para o ser humano, ou infectar diretamente humanos. As aves formam um imenso pool destes genes virais e representam um laboratório natural de engenharia genética interagindo globalmente com o planeta.

Cada vírus da influenza A tem um gene que codifica 16 moléculas possíveis de hemaglutinina, HA, e outro gene que codifica 9 moléculas possíveis de neuraminidase, NA. Essas duas proteínas são responsáveis pelo reconhecimento e penetração na célula hospedeira, bem como pela resposta imune do hospedeiro. Elas podem e combinar de 16x9=144 modos possíveis, porem até agora só se detectou três combinações capazes de infectar humanos: H1N1, H2N2 e H3N2, provavelmente porque a adaptação a esse hospedeiro seja limitada. Por outro lado, todos os oito genes parecem serem necessários à infecção em um hospedeiro, sugerindo que todos eles devem ser co-adaptados para a infecção ser bem sucedida.

Quando um vírus influenza invade uma população, esta cria imunidade ao mesmo, produzindo anticorpos contra os antígenos HA e NA. Ao mesmo tempo, a pressão seletiva exercida pela imunidade de grupo seleciona mutantes do vírus que conseguem evadir-se do sistema imune da população e persistir nas gripes sazonais (antigenic drift), ou então trocam genes HA ou outros genes de variantes do mesmo subtipo que circulam conjuntamente. Ocasionalmente, um deste vírus pode trocar genes HA com outro semelhante de outra fonte, ocorrendo um grande salto genético (antigenic shift) que pode originar um vírus inteiramente novo que, se adaptado ao hospedeiro humano, poderá causar uma nova pandemia. Por convenção, uma pandemia de gripe se origina quando o gene NA do tipo circulante é inteiramente substituído. Foi por tal mecanismo que os vírus da gripe asiática de 1957, subtipo H2N2, e da gripe Hong Kong de 1968 se originaram do H1N1 de 1918. Outros eventos “tipo pandêmicos” Associados a permutação intra-subtipos ocorreram em 1947 (H1N1), 1951 (H1N1), 1997 (H3N2) e 2003 (H3N2).

O vírus que hoje (2009) causa uma pandemia mundial não é mais que um produto genético de um vírus classificado como H1N1 que persiste no ecossistema humano desde 1918, quando iniciou uma pandemia grave. Este vírus invadiu as populações humanas a partir de um reservatório aviário e se adaptou a transmissão humana causando grande mortalidade global no período pandêmico, quando então mudou para uma gripe sazonal com mortalidade baixa, como observado na gripe comum.

A partir dos humanos, este vírus adaptou ao porco, gerando a gripe suína clássica, enzoótica, H1N1. Dessa forma esse vírus persistiu com todos seus 8 genes até o presente em porcos e em humanos em epidemias sazonais, e há pelo menos 50 anos doam continuamente seus genes a novos vírus de aves e de vírus adaptados a porcos causando novas pandemias, epidemias e epizootias. O vírus que preocupa o mundo em 2009 é um descendente de quarta geração do vírus de 1918.


Mortalidade associada a influenza A pandêmica em eventos no período 1918-2009

Anos Vírus circulante Mortalidade (x100 mil/ano)
1918-1919 H1N1 (introdução do vírus) Pandêmico 598,0
1928-1929 H1N1 (drift) 96,7
1934-1936 H1N1 (drift) 52,0
1947-1948 H1N1 A’ (permutação intrasubtipo) 8,9
1951-1953 H1N1 (permutação intrasubtipo) 34,1
1957-1958 H2N2 (antigenic shift) Pandêmico 40,6
1968-1969 H3N2 (antigenic shift) Pandêmico 16,9
1972-1973 H3N2 A Port Chalmers (drift) 11,8
1975-1976 H3N2 (drift) e H1N1 (surto de gripe suína 12,4
1977-1978 H3N2 (drift) e H1N1 (retorno viral) 21,0
1997-1999 H3N2 A Sydney (permutação intrasubt.) e H1N1 (drift) 49,5
2003-2004 H3N2 A Fujian (permutação intrasubt.) e H1N1 (drift) 17,1
2009 H3N2 e H1N1 (drift) e H1N1 suíno (introdução viral) Pandêmico ?

Evolução da influenza A na antroposfera

Um vírus novo é introduzido a partir de genes virais que se permutam n pool de aves e daí surge uma combinação capaz de se adaptar ao homem. Isto foi o que aconteceu em 1918, emergindo uma tipo novo, H1N1. este vírus causou uma pandemia que varreu o planeta habitado em 3 ondas entre 1918 e 1919 causando grande mortalidade global. O vírus também adaptou-se a porcos, passando de humanos para estes animais, originando uma enzootia. Este e o H1N1 suíno clássico. Este vírus causou um surto em 1977 entre soldados do Forte Dix, acometendo 230 casos. Continua circulando até hoje (drift).

O vírus H1N1 humano continuou circulando e reassociou com um vírus do pool de aves originando o tipo H2N2 causador da pandemia de gripe asiática de 1957. Este vírus H1N1 desapareceu, mas voltou novamente em 1979 e continua até hoje causando gripes sazonais.

O tipo H2N2 reassociou com vírus do pool de aves e surgiu o tipo H3N2, causador da pandemia de gripe Hong Kong. O vírus H2N2 desapareceu totalmente e o H3N2 continua até hoje em gripes sazonais.

O tipo clássico H1N1 suíno reassociou-se com vírus o pool de aves, resultando no tipo H1N2 suino. Este reassociou-se com o tipo H3N2 sazonal, e o H1N1 suíno eurasiano que veio do pool de aves, e desta associação emergiu o atual H1N1 pandêmico.

Atualmente, portanto, circulam o H1N1 sazonal, o H1N1 pandêmico, o H1N1 suíno clássico, o H1N1 suíno eurasiano e o H3N2 sazonal.

Fases da pandemia por influenza

Fase 1 - Vírus da influenza circula em animais, especialmente aves, e sabe-se que pode ter um potencial pandêmico. Nesta fase, não se tem noticia de que haja casos humanos acidentalmente infectado por tais vírus.
Fase 2 – confirma-se a existência de casos humanos esporádicos infectados a partir de animais reservatórios.
Fase 3 – confirma-se a existência de uma linhagem nova (um novo antigenic shift) em casos humanos (clusters), mas não há evidencia de transmissão entre humanos, exceto em casos raros de estreito contato entre doentes e cuidadores.
Fase 4 – confirma-se a existência de transmissão sustentada entre pessoas do vírus em questão, causando surtos em comunidades locais. O risco de pandemia aqui é tido como iminente.
Fase 5 – pelo menos dois países confirmam transmissão sustentada do vírus.
Fase 6 – um outro pais acusa transmissão sustentada do vírus na comunidade, declara-se pandemia em curso.
Após o 1º pico da epidemia, os países devem se preparar para uma segunda onda, avaliando as ações tomadas no 1º pico e se preparando para enfrentar a próxima onda.
Após a pandemia, a atividade do vírus deve voltar a níveis normalmente vistos para as gripes sazonais.
*Current phase of alert in the WHO global influenza preparedness plan, in
http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/phase/en/index.html

Entrada do dengue sorotipo 4 - 2011

(se utilizar partes do texto, cite a fonte: Portela Câmara, F. Entrada do dengue sorotipo 4 - 2011, in www.popdinâmica.blogspot.com)

Depois de um longo silêncio epidemiológico, o vírus da dengue tipo 4 (Den-4) entrou em seis estados do Brasil, entre eles o Rio de Janeiro, o pólo mais importante de disseminação. Anteriormente, em 1981-1982, este sorotipo apareceu no norte do país, juntamente com o sorotipo 1, em uma epidemia com mais de 10 mil casos. Agora, no verão de 2011, portanto 29 anos depois, o sorotipo 4 finalmente se estabelece. Completamos a hiperendemicidade da dengue, junto com o Sudeste Asiático.

Como a população presentemente não é imune a este sorotipo, a chance de uma grande epidemia no próximo verão é alta, com febre hemorrágica associada (talvez em cerca de 1% da população já imune para os outros sorotipos).

A extrema adaptabilidade e vigor reprodutivo do vetor Aedes, provavelmente um mutante selecionado no continente nos anos 70, encontra na ecologia das megacidades dos países em desenvolvimento, a equação ideal para esta doença. Essas megacidades atuam como pólos disseminadores.

Qual é essa ecologia? Tais cidades têm como característica crescimento urbano desordenado, acúmulo inapropriado de lixo e, como principal fator, a deficiência no fornecimento de água potável encanada para toda população. Como consequência, boa parte da populçação é obrigada a acumular água para uso doméstico em caixas e grandes vasilhames externos, proporcionando os criadores ideais para o mosquito vetor. É uma contingência deste modo de vida citadino, não há que se culpar o população por algo que é estrutural.

Também não adianta culpar o governo, pois a biologia do mosquito Aedes, sua ecologia urbana e genética de população, interagem para ganhar a luta contra os métodos até o momento disponíveis para se combater esta potência biológica. Os mosquitos podem ser comparados a terroristas altamente treinados organizados em rede de células prontas para entrar em atividade. Portanto, estamos em meio á uma guerra assimétrica cujo inimigo é altamente adaptativo e versátil.

Na presente situação, a única arma que pode deter o avanço destes agentes é uma vacina que, infelizmente, não existe ainda.

Por fim, embora a dengue seja uma doença causada por um vírus, ele só se transmite pela picada do mosquito, e toda a dinâmica de sua transmissão é dependente dos hábitos biológicos e reprodutivos desse artrópode. Deste modo, devemos ver a dengue como uma praga de mosquitos e atacá-la como tal.

O Tumor Facial do Diabo da Tasmânia (CTVS): uma estranha forma de vida infecciosa

O diabo-da-tasmânia, um mamífero marsupial endêmico da Austrália (ilha da Tasmânia), é portador de uma forma de câncer, denominado de “tumor facial do diabo-da-Tasmânia”, descoberto em 1996, que se manifesta de uma forma muito agressiva e que talvez revele a verdadeira biologia dos tumores malignos. Com efeito, esses tumores espalham-se da face para todo organismo desse animal, ao mesmo tempo suas céliulas têm o poder de infectar indivíduos da mesma espécie, comportando-se tipicamente como agentes infecciosos. Este agente vem exterminando impiedosamente a população destes animais. Tumores semelhantes foram também descobertos em canídeos (cães, lobos, coiotes) desde 1876, conhecido como Sarcoma de Sticker ou CTVS (canine transmissible venereal sarcoma), ou ainda sarcoma infeccioso, que afeta os órgãos genitais e tem transmissão através do coito, mas não é tão agressivo e epidêmico quando o tumor facial do diabo-da-Tasmânia. Trata-se de um tumor histiocítico.

Ora, não é impossível que os tumores cancerosos tenham esta propriedade, mais evidente nos tumores citados que nos demais. Os tumores são uma classe heterogênea de aglomerados celulares de diferentes naturezas e taxas de crescimentos, comportando frequentemente alterações cromossômicas.

O CTVS é hoje tido como um organismo infeccioso de natureza celular, o que é facilmente demonstrado por inoculação experimental. O genoma destas células difere do genoma canino por apenas 200 a 2.500 anos. Em outras palavras, uma mutação tumoral canina levou suas células a e tornarem independentes e a se propagar por via infecciosa. Não há evidência de uma origem viral (ele é de origem clonal). Células tumorais, assim como microorganismos, são linhagens imortais que se propagam indefinidamente por reprodução assexuada.

Quando se analisa o DNA das células CTVS de diferentes regiões geográficas do planeta, verifica-se tratar-se de células originárias de um mesmo ancestral, independente da espécie de canídeo e da sua localização geográfica. Estas células são aneuplóides e compartilha os mesmos marcadores cromossômicos, o que serve para diagnosticar o tumor.

A disseminação do tumor facial no diabo-da-Tasmânia é tão ampla que está dizimando as populações deste animal, tendo já reduzido a 30% (média) o o número desses animais (originalmente 100 mil, hoje aproximadamente 30 mil). Em populações muito densas, o tumor chega a eliminar 100% dos indivíduos em um ano.

Os diabos-da-tasmânia são animais agressivos e brigam ferozmente na época do acasalamento, e como mordem o focinho dos adversários inoculam facilmente o tumor uns nos outros, gerando uma cadeia de transmissão por contato direto.

O motivo do espalhamento rápido deste tumor e sua alta mortalidade observada nestes animais deve-se ao fato de eles terem um sistema imunológico susceptível e uniforme na espécie, devido ao seu alto grau de homozigose. No passado, essa espécie foi quase exterminada e a região foi repovoada por animais geneticamente semelhantes ou idênticos (endogamia), de modo que o tecido estranho não é rejeitado pela população. Entre os cães, onde a heterozigose é alta, muitas variantes rejeitam o implante infeccioso do tumor, reduzindo drasticamente sua expansão e mortalidade pelo mesmo.

Este tipo de biologia nos faz agora repensar nos tumores malignos humanos e buscar evidências de transmissão familiar de certos tipos de neoplasias.

http://www.livescience.com/27804-contagious-devil-tumor-disease.html

http://www.nature.com/news/vaccine-hope-for-tasmanian-devil-tumour-disease-1.12576